Впч ассоциированные заболевания шейки матки

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Нигматуллин Л.М.

Введение. С момента идентификации роли вируса папилломы человека доктором Харальдом цур Хаузеном ( ВПЧ ) в развитии рака шейки матки , в настоящее время установлено также, что папилломавирусная инфекция лежит в основе развития таких злокачественных опухолей, как плоскоклеточная карцинома головы и шеи, орофарингеального рака , плоскоклетоного рака пениса и др. Материал и методы. В настоящей статье рассмотрены эпидемиология основных вирус-ассоциированных заболеваний, онкогенез, а также эффективность профилактики и лечения, применительно к этой группе патологических состояний. Проведен обзор основных злокачественных опухолевых заболеваний, а также освещение патофизиологических основ онкогенности папилломавируса и основных путей лечения и профилактики ВПЧ-инфекции. Структура вирус-ассоциированных онкологических заболеваний очень многообразна. Понимание данной взаимосвязи может стать ключевым в разработке мероприятий по профилактике и лечению данных опухолей Заключение. Роль ВПЧ показана для многих предраковых и раковых заболеваний урогенитальной области. Вирусная природа данных заболеваний позволяет разрабатывать вакцины с целью снижения онкологической заболеваемости. Изучение аспектов онкогенеза лежит в основе разработки лекарственной терапии, которая является перспективной альтернативой хирургическому лечению.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Нигматуллин Л.М.,

HPV-associated oncologic diseases

Since the identification of the role of human papillomavirus by the Doctor Harald zur Hausen in the development of cervical cancer . It is now also established that the papillomavirus infection lies at the root of development of such malignant tumors as squamous cell carcinoma of the head and neck oropharyngeal cancer , squamous cell carcinoma of the penic and etc. Methods and material. Numerous studies are underway to determine the pathogenesis of the oncogenic process the main target areas of the virus with the purpose of developing prevention methods and treatment of oncological diseases associated with HPV . This article reviews the epidemiology of major HPV-related diseases , oncogenesis, as well as effectiveness of prevention and treatment for this group of pathological conditions. The review of the main malignant tumor diseases and also illumination of pathophysiological basis of oncogeneity of the papillomavirus and the main ways of treatment and prevention of HPV-infection. In view of the foregoing it’s obvious that the structure of the virus associated oncological diseases are very diverse. Understanding of these relationships can be key in the development of measures for the prevention and treatment of these tumors. Conclusion. The role of HPV is shown for many precancerous and cancers of the urogenital area. The viral nature of these diseases allows to develop vaccines with a purpose of reducing of oncological morbidity. The study of aspects of oncogenesis is based on development of drug therapy which is a promising alternative surgical treatment.

Текст научной работы на тему «Впч-ассоциированные онкологические заболевания»

© Л.М. Нигматуллин, 2017

впч-ассоциированные онкологические заболевания

1ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер М3 РТ», г. Казань

2Приволжский филиал ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», г. Казань

hpv-associated oncologic diseases

1Tatarstan Сапсег Center, Kazan

2Volga Region branch of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Kazan

Нигматуллин Линар Мазидуллович — врач-онколог поликлиники ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер М3 РТ»

Введение. С момента идентификации роли вируса папилломы человека доктором Харальдом цур Хаузеном (ВПЧ) в развитии рака шейки матки, в настоящее время установлено также, что папилломавирусная инфекция лежит в основе развития таких злокачественных опухолей, как плоскоклеточная карцинома головы и шеи, орофарингеального рака, плоскоклетоного рака пениса и др.

Материал и методы. В настоящей статье рассмотрены эпидемиология основных вирус-ассоциированных заболеваний, онкогенез, а также эффективность профилактики и лечения, применительно к этой группе патологических состояний. Проведен обзор основных злокачественных опухолевых заболеваний, а также освещение патофизиологических основ онкогенности папилломавируса и основных путей лечения и профилактики ВПЧ-инфекции. Структура вирус-ассоциированных онкологических заболеваний очень многообразна. Понимание данной взаимосвязи может стать ключевым в разработке мероприятий по профилактике и лечению данных опухолей

заключение. Роль ВПЧ показана для многих предраковых и раковых заболеваний урогенитальной области. Вирусная природа данных заболеваний позволяет разрабатывать вакцины с целью снижения онкологической заболеваемости. Изучение аспектов онкогенеза лежит в основе разработки лекарственной терапии, которая является перспективной альтернативой хирургическому лечению.

Ключевые слова: ВПЧ, ВПЧ-ассоциированные заболевания, рак шейки матки, орофарингеальный рак, ВПЧ и рак мочевого пузыря, ФДТ.

Since the identification of the role of human papillomavirus by the Doctor Harald zur Hausen in the development of cervical cancer. It is now also established that the papillomavirus infection lies at the root of development of such malignant tumors as squamous cell carcinoma of the head and neck oropharyngeal cancer, squamous cell carcinoma of the penic and etc. Methods and material. Numerous studies are underway to determine the pathogenesis of the oncogenic process the main target areas of the virus with the purpose of developing prevention methods and treatment of oncological diseases associated with HPV. This article reviews the epidemiology of major HPV-related diseases, oncogenesis, as well as effectiveness of prevention and treatment for this group of pathological conditions. The review of the main malignant tumor diseases and also illumination of pathophysiological basis of oncogeneity of the papillomavirus and the main ways of treatment and prevention of HPV-infection. In view of the foregoing it’s obvious that the structure of the virus associated oncological diseases are very diverse. Understanding of these relationships can be key in the development of measures for the prevention and treatment of these tumors. Conclusion. The role of HPV is shown for many precancerous and cancers of the urogenital area. The viral nature of these diseases allows to develop vaccines with a purpose of reducing of oncological morbidity. The study of aspects of oncogenesis is based on development of drug therapy which is a promising alternative surgical treatment.

Key words: HPV, HPV-related diseases, cervical cancer, oropharyngeal cancer, HPV and bladder cancer, PDT.

В 2008 году Нобелевский комитет присудил доктору Харальду цур Хаузену (Harald zur Hausen) премию за открытие онкогенности вируса папилломы человека (ВПЧ). Его научные труды рассматривали роль ВПЧ в развитии рака шейки матки, однако в настоящее время установлена также, что папилломавирусная инфекция лежит в основе развития таких злокачественных опухолей, как плоскоклеточная карцинома головы и шеи, орофарингеального рака, плоскоклетоного рака пениса и др.

По результатам крупного глобального исследования было установлено, что среди здоровых женщин вирус обнаруживается в 11,7% случаев (Bruni L., Diaz M. et al., 2010), у мужчин, по некоторым данным, данный показатель может достигать 93% (Smith J.S., Gilbert P.A. et al., 2011). По данным российской статистики на долю ВПЧ-ассоциированных злокачественных новообразований (ЗНО) приходится 5% в структуре общей онкологической заболеваемости, причем 25% из них локализованы вне половой сферы. Структура данных заболеваний в России представлена раком шейки матки — 69,1%, раком рта, глотки и гортани — 22,2%, раком вульвы и влагалища — 4,4%, раком анального канала — 3,4%, рака полового члена — 1% (Костин А.А., Старинский В.В. и др., 2016).

Задачей данной статьи является обзор основных злокачественных опухолевых заболеваний, а также освещение патофизиологических основ онкогенности папилломавируса и основных путей лечения и профилактики ВПЧ-инфекции.

1. Вирус папилломы человека

руса есть 3 функциональных региона: регион Е, кодиру-

ющий ранние вирусные функции, L — поздние вирус-

ные функции, участок LCR, располагающийся между

регионом E и L и являющийся контрольным регионом. Вирусный капсид имеет икосаэдрическую симметрию и состоит из 72 капсомеров (Faridi R., Zahra A. et al., 2011; Bonello K., Blundell R., 2016). Существует более 100 подтипов вируса. В настоящее время все типы делят на ВПЧ низкого, промежуточного и высокого риска. К типам низкого риска относят, например, типы 6 и 11, которые ответственны за образование кондилом. К промежуточному типу относятся 22, 35, 39, 52, 56, 58, 59 и 68, которые обнаруживаются в 25%

случаев вирус-ассоциированных поражений. Типы из группы высокого риска, такие 16, 18, 31, 35 и 45, ассоциированы с развитием аногенитальных раков и в 99% с раком шейки матки (РШМ) (Bonello K., Blundell R., 2016). Данные типы ответственны за развитие предраковой цервикальной интраэпителиальной неоплазии низкой степени (CIN I), которая в дальнейшем может прогрессировать до CIN III и до инвазивного рака шейки матки (Hossein Ashrafi G., Aziz Salman N., 2016; Khan S., Jaffer N.N. et al., 2007).

Вирус поражает клетки базального слоя многослойного плоского эпителия, а его репликация происходит в ядре кератоцитов. Процесс воспроизведения регулируется экспрессией регуляторных протеинов (E1, E2, E4, E5, E6 и E7) в недифференцированных и средне дифференцированных кератоцитах и капсид-ных белков (L1 и L2) в высоко дифференцированных керотоцитах. Белок Е4 продолжает экспрессировать-ся дифференцированных кератоцитах при активной инфекции и связан прежде всего с разрушением ци-токератиновых филаментов. Регуляторные протеины Е1 и Е2 ассоциированы с репликацией ДНК и регуляцией последующей ранней транскрипции РНК. В свою очередь Е5, Е6 и Е7 — вирусные онкогенные протеины и их экспрессия влияет на регуляцию клеточного апоптоза (Zheng Z., Baker C., 2006).

2. История изучения ВПЧ

Как было отмечено ранее изучению вируса папилломы человека посвятил свою научную карьеру немецкий ученый Dr. Harold zur Hausen. Впервые данный вирус был описан им в образцах рака шейки матки в 1974 году, в последующем им же была постулирована связь рака шейки матки и ВПЧ. Позже было показано, что около 50% биопсий рака шейки матки являются вирусположительными (zur Hausen H., Meinhof W. et al., 1974; zur Hausen H., Gissmann L. et al., 1975; zur Hausen H., 1976). В дальнейшем шло изучение и типирование вирусов в образцах опухолей, так тип 16 и 18 был впервые выделен как раз из ткани рака шейки матки (zur Hausen H., 1977; Gissmann L., zur Hausen H., 1978), тип 6 — из остроконечной кондиломы (de Villiers E.M., Gissmann L. et al., 1981), тип 11 — из ларингеальной папилломы и генитальных кондилом (Gissmann L., Diehl V. et al., 1982). Главным выводом работ zur Hausen стало объяснение роли ВПЧ в канцерогенезе, особенно при заражении более чем одним типом вируса.

Это интересно:  Как лечить мозоль на пальце ноги: избавление от сухих мозолей

Работа по поиску вирусной природы раков на этом не прекратилась. Роль ВПЧ доказана и в развитии плоскоклеточной карциномы головы и шеи, так

72% орофарингеальных раков провоцируется онко-генными штаммами 16 и 18 (Stransky N., Egloff A.M. et al., 2011). Установлена роль ВПЧ, а именно типа 16, в развитии аноректальных раков (Alemany L., Saunier M. et al., 2015). Данный тип вируса также чаще всего обнаруживается в образцах ткани плоскоклеточного рака пениса (Backes D.M., Kurman R.J. et al., 2009), аналогично высокая ассоциация наблюдается и для интраэпи-телиальной влагалищной неоплазии — 74% случаев инвазивных раков влагалища ассоциированы с ВПЧ, с преобладанием типа 16 (Alemany L., Saunier M. et al., 2014).

3. Онкогенность ВПЧ

Для начала процесса канцерогенеза необходима интеграция вирусной ДНК в ядро клетки-хозяина. Важную роль в трансляции и репликации вируса играют белки Е2 и Е1, при отсутствии действия которых изменяется регуляция и онкогенных протеинов Е6 и Е7. Мишенью воздействия белка Е6 является белок р53, который в свою очередь является противоопухолевым белком. Он активируется при накоплении в клетках дефектной ДНК, связываясь с ДНК, останавливает репликацию и клеточный цикл, а при сильном стрессе способен запускать апоптоз. Его работа регулируется убиквитином, соединения с субстратом которого являются мишенью для связывания вирусного протеина Е6 через его посредника, белок Е6-АР. (Brooks C., Gu W., 2011; Incassati A., Patel D. et al., 2006).

Другой онкогенный вирусный белок Е7 имеет высокий аффинитет к белку pRb (белок ретино-бластомы), который в свою очередь также является супрессором опухолевого роста. Его основной ролью является торможение клеточного цикла на стадии G1 и предотвращение входа клетки в S-фазу (Giacinti C., Giordano A., 2006).

Благодаря альтернативному сплайсингу гена протеина Е6 образуется несколько подтипов данного протеина, которые в свою очередь стимулируют экспрессию белка Е7, считающегося более онкогенным (Heather M. Walline, Christine M. Komarck et al., 2016).

Таким образом, основные экспрессия онкогенных вирусных белков Е6 и Е7 в клетке хозяине влияет на работу белков-супрессоров опухолевого роста, таких как р53 и pRb. Это ведет к нарушению клеточного цикла и программированной клеточной гибели, что влечет за собой в свою очередь неконтролируемый рост эпителиальных клеток и развитие опухолей (Ho C.M., Lee B.H. et al., 2011).

4. роль ВПЧ в развитии онкологических заболеваний

В настоящее время исследовано большое количество ВПЧ-ассоциированных онкологических заболеваний. В их структуре первое место занимает рак шейки матки, второе — рак ануса (как у женщин, так и у мужчин), на третьем месте находится рак влагалища и рак пениса, наименее очевидна связь с вирусной инфекцией орофарингеальных раков (Arbyn M de Sanjose S et al., 2012).

Наиболее изученным ВПЧ-ассоциированным раком является рак шейки матки. Согласно крупному мета-анализу, включившему анализ 243 публикации, за последние 20 лет (с 1990 по 2010 гг.) общая встречаемость папилломавирусной инфекции у пациенток с РШМ составляет 89,9% (95% CI: 88,2-91,3%), причем у пациенток с плоскоклеточным раком данный показатель достигает 90,9% (95% CI: 89,3-92,3%), а у пациенток с аденокарциномой — 82% (95% CI: 78,485,1). Наиболее встречаемыми типами вирусов в данной группе пациенток являются ВПЧ-16 (в 56,5% случаев (95% CI: 54,3-58,9)) и ВПЧ-18 типа (в 16% (95% CI: 14,6-17,4%)) (Li N., Franceschi S. et al., 2011). Следует отметить, что с ВПЧ чаще ассоциирована интраэпи-телиальная неоплазия менее высокой степени. Так, встречаемость ЦИН 3+ степени составляет 7,5 случаев на 1 тыс. пациенток (95% CI: 6,2-8,9), тогда как ЦИН 2+степени — 16,5 на 1 тыс. (95% CI: 14,6-18,6) (Ogilvie G., Krajden M. et al., 2017).

Известна связь папилломавирусной инфекции и развития аноректальных раков. Так, ВПЧ обнаружен у 31.9% пациентов с опухолевыми заболеваниями аноректальной области (95% CI: 19,3-47,9), причем наименьшая частота наблюдается в Европе (14,1%, 95% CI: 4,9-34,1), а наивысшая в Южной Америке (60,8%, 95% CI: 42,7-76,4). Следует отметить, что общий риск развития рака аноректальной области у пациентов с ВПЧ-инфекцией составляет 10,04 (0R=10,04; 95% CI: 3,7-27,5) (Damin D.C., Ziegelmann P.K. et al., 2013).

Взаимосвязь между раком и пениса и ВПЧ была показана во многих исследованиях, в том числе и российских работах (Геворков А., Бойко А. и др., 2012). По результатам одного из последних было показано, что вирус папилломы человека обнаруживается у 33,1% пациентов с раком пениса (95% CI: 30,2-36,1) и у 87,1% интраэпителиальными дисплазиями высокой степени (95% CI: 78,0-93,4), причем наиболее встречаемым типом вирус был 16 (68,7% и 79,6, соответственно) (Alemany L., Cubilla A. et al., 2016).

По результатам анализа образцов ткани из 39 стран мира было установлено, что ДНК папиллома-вируса присутствует в 86,7% образцов влагалищной интраэпителиальной неоплазии и в 28,6% случаев рака вульвы. Наиболее встречаемыми типами были 16 (72,5%), 33 (6,5%) и 18 (4,6%) (de Sanjose S., Alemany L. et al., 2013). Согласно результатам другого исследования у 68,8% пациенток с инвазивным раком вульвы и у 97,1% пациенток с неоплазией (р

Впч ассоциированные заболевания шейки матки

1 ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер М3 РТ», г. Казань

2 Приволжский филиал ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», г. Казань

Нигматуллин Линар Мазидуллович ― врач-онколог поликлиники ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер М3 РТ»

Реферат

Введение. С момента идентификации роли вируса папилломы человека доктором Харальдом цур Хаузеном (ВПЧ) в развитии рака шейки матки, в настоящее время установлено также, что папилломавирусная инфекция лежит в основе развития таких злокачественных опухолей, как плоскоклеточная карцинома головы и шеи, орофарингеального рака, плоскоклетоного рака пениса и др.

Материал и методы. В настоящей статье рассмотрены эпидемиология основных вирус-ассоциированных заболеваний, онкогенез, а также эффективность профилактики и лечения, применительно к этой группе патологических состояний. Проведен обзор основных злокачественных опухолевых заболеваний, а также освещение патофизиологических основ онкогенности папилломавируса и основных путей лечения и профилактики ВПЧ-инфекции. Структура вирус-ассоциированных онкологических заболеваний очень многообразна. Понимание данной взаимосвязи может стать ключевым в разработке мероприятий по профилактике и лечению данных опухолей

Заключение. Роль ВПЧ показана для многих предраковых и раковых заболеваний урогенитальной области. Вирусная природа данных заболеваний позволяет разрабатывать вакцины с целью снижения онкологической заболеваемости. Изучение аспектов онкогенеза лежит в основе разработки лекарственной терапии, которая является перспективной альтернативой хирургическому лечению.

Ключевые слова: ВПЧ, ВПЧ-ассоциированные заболевания, рак шейки матки, орофарингеальный рак, ВПЧ и рак мочевого пузыря, ФДТ.

Введение

В 2008 году Нобелевский комитет присудил доктору Харальду цур Хаузену (Harald zur Hausen) премию за открытие онкогенности вируса папилломы человека (ВПЧ). Его научные труды рассматривали роль ВПЧ в развитии рака шейки матки, однако в настоящее время установлена также, что папилломавирусная инфекция лежит в основе развития таких злокачественных опухолей, как плоскоклеточная карцинома головы и шеи, орофарингеального рака, плоскоклетоного рака пениса и др.

По результатам крупного глобального исследования было установлено, что среди здоровых женщин вирус обнаруживается в 11,7% случаев (Bruni L., Diaz M. et al., 2010), у мужчин, по некоторым данным, данный показатель может достигать 93% (Smith J.S., Gilbert P.A. et al., 2011). По данным российской статистики на долю ВПЧ-ассоциированных злокачественных новообразований (ЗНО) приходится 5% в структуре общей онкологической заболеваемости, причем 25% из них локализованы вне половой сферы. Структура данных заболеваний в России представлена раком шейки матки ― 69,1%, раком рта, глотки и гортани ― 22,2%, раком вульвы и влагалища ― 4,4%, раком анального канала ― 3,4%, рака полового члена ― 1% (Костин А.А., Старинский В.В. и др., 2016).

Задачей данной статьи является обзор основных злокачественных опухолевых заболеваний, а также освещение патофизиологических основ онкогенности папилломавируса и основных путей лечения и профилактики ВПЧ-инфекции.

  1. Вирус папилломы человека

Вирус поражает клетки базального слоя многослойного плоского эпителия, а его репликация происходит в ядре кератоцитов. Процесс воспроизведения регулируется экспрессией регуляторных протеинов (E1, E2, E4, E5, E6 и E7) в недифференцированных и средне дифференцированных кератоцитах и капсидных белков (L1 и L2) в высоко дифференцированных керотоцитах. Белок Е4 продолжает экспрессироваться дифференцированных кератоцитах при активной инфекции и связан прежде всего с разрушением цитокератиновых филаментов. Регуляторные протеины Е1 и Е2 ассоциированы с репликацией ДНК и регуляцией последующей ранней транскрипции РНК. В свою очередь Е5, Е6 и Е7 ― вирусные онкогенные протеины и их экспрессия влияет на регуляцию клеточного апоптоза (Zheng Z., Baker C., 2006).

  1. История изучения ВПЧ

Как было отмечено ранее изучению вируса папилломы человека посвятил свою научную карьеру немецкий ученый Dr. Harold zur Hausen. Впервые данный вирус был описан им в образцах рака шейки матки в 1974 году, в последующем им же была постулирована связь рака шейки матки и ВПЧ. Позже было показано, что около 50% биопсий рака шейки матки являются вирусположительными (zur Hausen H., Meinhof W. et al., 1974; zur Hausen H., Gissmann L. et al., 1975; zur Hausen H., 1976). В дальнейшем шло изучение и типирование вирусов в образцах опухолей, так тип 16 и 18 был впервые выделен как раз из ткани рака шейки матки (zur Hausen H., 1977; Gissmann L., zur Hausen H., 1978), тип 6 ― из остроконечной кондиломы (de Villiers E.M., Gissmann L. et al., 1981), тип 11 ― из ларингеальной папилломы и генитальных кондилом (Gissmann L., Diehl V. et al., 1982). Главным выводом работ zur Hausen стало объяснение роли ВПЧ в канцерогенезе, особенно при заражении более чем одним типом вируса.

Работа по поиску вирусной природы раков на этом не прекратилась. Роль ВПЧ доказана и в развитии плоскоклеточной карциномы головы и шеи, так 72% орофарингеальных раков провоцируется онкогенными штаммами 16 и 18 (Stransky N., Egloff A.M. et al., 2011). Установлена роль ВПЧ, а именно типа 16, в развитии аноректальных раков (Alemany L., Saunier M. et al., 2015). Данный тип вируса также чаще всего обнаруживается в образцах ткани плоскоклеточного рака пениса (Backes D.M., Kurman R.J. et al., 2009), аналогично высокая ассоциация наблюдается и для интраэпителиальной влагалищной неоплазии ― 74% случаев инвазивных раков влагалища ассоциированы с ВПЧ, с преобладанием типа 16 (Alemany L., Saunier M. et al., 2014).

  1. Онкогенность ВПЧ

Для начала процесса канцерогенеза необходима интеграция вирусной ДНК в ядро клетки-хозяина. Важную роль в трансляции и репликации вируса играют белки Е2 и Е1, при отсутствии действия которых изменяется регуляция и онкогенных протеинов Е6 и Е7. Мишенью воздействия белка Е6 является белок р53, который в свою очередь является противоопухолевым белком. Он активируется при накоплении в клетках дефектной ДНК, связываясь с ДНК, останавливает репликацию и клеточный цикл, а при сильном стрессе способен запускать апоптоз. Его работа регулируется убиквитином, соединения с субстратом которого являются мишенью для связывания вирусного протеина Е6 через его посредника, белок Е6-АР. (Brooks C., Gu W., 2011; Incassati A., Patel D. et al., 2006).

Это интересно:  Какие виды впч бывают

Другой онкогенный вирусный белок Е7 имеет высокий аффинитет к белку pRb (белок ретинобластомы), который в свою очередь также является супрессором опухолевого роста. Его основной ролью является торможение клеточного цикла на стадии G1 и предотвращение входа клетки в S-фазу (Giacinti C., Giordano A., 2006).

Благодаря альтернативному сплайсингу гена протеина Е6 образуется несколько подтипов данного протеина, которые в свою очередь стимулируют экспрессию белка Е7, считающегося более онкогенным (Heather M. Walline1,2, Christine M. Komarck et al., 2016).

Таким образом, основные экспрессия онкогенных вирусных белков Е6 и Е7 в клетке хозяине влияет на работу белков-супрессоров опухолевого роста, таких как р53 и pRb. Это ведет к нарушению клеточного цикла и программированной клеточной гибели, что влечет за собой в свою очередь неконтролируемый рост эпителиальных клеток и развитие опухолей (Ho C.M., Lee B.H. et al., 2011).

  1. Роль ВПЧ в развитии онкологических заболеваний

В настоящее время исследовано большое количество ВПЧ-ассоциированных онкологических заболеваний. В их структуре первое место занимает рак шейки матки, второе ― рак ануса (как у женщин, так и у мужчин), на третьем месте находится рак влагалища и рак пениса, наименее очевидна связь с вирусной инфекцией орофарингеальных раков (Arbyn M de Sanjosé S et al., 2012).

Наиболее изученным ВПЧ-ассоциированным раком является рак шейки матки. Согласно крупному мета-анализу, включившему анализ 243 публикации, за последние 20 лет (с 1990 по 2010 гг.) общая встречаемость папилломавирусной инфекции у пациенток с РШМ составляет 89,9% (95% CI: 88,2-91,3%), причем у пациенток с плоскоклеточным раком данный показатель достигает 90,9% (95% CI: 89,3-92,3%), а у пациенток с аденокарциномой ― 82% (95% CI: 78,4-85,1). Наиболее встречаемыми типами вирусов в данной группе пациенток являются ВПЧ-16 (в 56,5% случаев (95% CI: 54,3-58,9)) и ВПЧ-18 типа (в 16% (95% CI: 14,6-17,4%)) (Li N., Franceschi S. et al., 2011). Следует отметить, что с ВПЧ чаще ассоциирована интраэпителиальная неоплазия менее высокой степени. Так, встречаемость ЦИН 3+ степени составляет 7,5 случаев на 1 тыс. пациенток (95% CI: 6,2-8,9), тогда как ЦИН 2+степени ― 16,5 на 1 тыс. (95% CI: 14,6-18,6) (Ogilvie G., Krajden M. et al., 2017).

Известна связь папилломавирусной инфекции и развития аноректальных раков. Так, ВПЧ обнаружен у 31.9% пациентов с опухолевыми заболеваниями аноректальной области (95% CI: 19,3-47,9), причем наименьшая частота наблюдается в Европе (14,1%, 95% CI: 4,9-34,1), а наивысшая в Южной Америке (60,8%, 95% CI: 42,7-76,4). Следует отметить, что общий риск развития рака аноректальной области у пациентов с ВПЧ-инфекцией составляет 10,04 (OR=10,04; 95% CI: 3,7-27,5) (Damin D.C., Ziegelmann P.K. et al., 2013).

Взаимосвязь между раком и пениса и ВПЧ была показана во многих исследованиях, в том числе и российских работах (Геворков А., Бойко А. и др., 2012). По результатам одного из последних было показано, что вирус папилломы человека обнаруживается у 33,1% пациентов с раком пениса (95% CI: 30,2-36,1) и у 87,1% интраэпителиальными дисплазиями высокой степени (95% CI: 78,0-93,4), причем наиболее встречаемым типом вирус был 16 (68,7% и 79,6, соответственно) (Alemany L., Cubilla A. et al., 2016).

Согласно исследованию PATRICIA (PApilloma TRIal against Cancer In young Adults ― Исследование ВПЧ против рака среди молодого взрослого населения) эффективность вакцинации в предупреждении развития неоплазий 2 и 3 степени у инфицированных ВПЧ вакцинации подростков снижается с ростом возраста пациенток на момент вакцинации и может достигать 26,4% (95% CI: -9,6-50,9%) (Lehtinen M., Paavonen J. et al., 2012).

Согласно российской статистике с 2009 по 2012 гг. заболеваемость аногенитальными кондиломами у девочек упала с 14,2 на 100 тыс. девочек до 8 в вакцинируемых регионах (Краснопольский В., Логутова Л. и др., 2015).

Опубликованы также результаты исследования эффективности вакцинации среди мужского населения. Было показано, что у пациентов, не зараженных вирусом на момент вакцинации, эффективность профилактики развития генитальных новообразований составила 83,8% (95% CI: 61,2-94,4), наиболее эффективной вакцина оказалось против ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18 и достигла 90,4% (95% CI: 69,2-98,1). В инфицированной на момент вакцинации группе эффективность была также высокой и составила 60,2% (95% CI: 40,8-73,8) (Giuliano A., Palefsky J. et al., 2011).

Аналогичные результаты получены и для эффективности вакцины в профилактике анальных интраэпителиальных неоплазий. Она достигала 73-74,9% (95% CI: 8,8-95,4), для неоплазий разной степени дифференцировки. У вирус-положительных пациентов данный показатель был более низким и составил 25,7% (95% CI: −1,1-45,6) (Palefsky J., Giuliano A. et al., 2011).

Опубликованы результаты вакцинации в предотвращении раковых новообразований рта и глотки. Так, Herrero R. с соавторами показали, что эффективность вакцинации составляет 72% (95% CI: 63-79%) (Herrero R., Quint W. et al., 2013).

Единственным радикальным методом лечения опухолевых заболеваний является хирургический. Однако существует несколько консервативных альтернатив, показывающих хорошие результаты в лечении ВПЧ-ассоциированных онкологических заболеваний. Одной из них является применение имихимода (Алдара), который является местным модулятором иммунного ответа. Применение данного препарата способствует уменьшению размеров ЦИН 2-3 степени у 73% пациенток, по сравнению с контрольной группой (р=0,009), а полная гистологическая регресс наблюдалась в 47% (в 14% в контрольной группе) (р=0,008) (Grimm C., Polterauer S. et al., 2012). В настоящее время данный метод проходит дальнейшие клинические исследования (Koeneman M., Kruse A. et al., 2016).

Применение противовирусного препарата цидофовира, ингибитора ДНК-полимеразы, доказало свою эффективность в лечении ВПЧ-ассоциированного респираторного папилломатоза (Tjon Pian Gi R., Ilmarinen T. et al., 2013; Tjon Pian Gi R., Dietz A. et al., 2012; Graupp M., Gugatschka M. et al., 2013). В настоящее время данный препарат проходит первую фазу исследований лечения пациентов с раком шейки матки, показывая удовлетворительные результаты (Deutsch E., Haie-Meder C. et al., 2016).

Еще одной мишенью противовирусной терапии являются белки Е1 и Е2, а также Е6 и Е7 (Tan S G.E., de Vries E. et al., 2012). Основы терапии заключаются в иммунизации пациентов белком Е7 (Li Y., Qiu X. et al., 2010) или малыми мРНК протеинов Е6/Е7 (Nishida H., Matsumoto Y. et al., 2016) для формирования Т-клеточного ответа. На преклинической стадии данные исследования показали удовлетворительные результаты в редукции ВПЧ-ассоциированной опухоли.

В отношении ВПЧ противовирусным эффектом обладает фотодинамическая терапия. По результатам российских исследователей ее эффективность в элиминации вируса при лечении РШМ может достигать 100% (Трушина О.И., Новикова Е.Г. и др. 2014). Применение фотосенсибилизатора 5-ALA в лечение цервикальной ВПЧ-инфекции высокой степени риска наблюдается полная ремиссия у 76,92% пациенток (р<0,01, при сравнении с контрольной группой) (Fu Y., Bao Y. et al., 2016). Также наблюдается полный регресс ЦИН-1 (98,2%) и значительная элиминация вируса (83,9%) после сеансов ФДТ (Wang H., Zhang L. et al., 2012). Для интраэпителиальных неоплазий 2 степени данные значения составляют 83% (Soergel P., Dahl G. et al., 2012).

В экспериментальном исследовании опробована методика лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря путем заражения его клеток псевдовирусом папилломы человека. Данный псевдовирус несет в себе ген вирусной тимидинкиназы, который в сочетании с ганцикловиром ведет к иммунологически опосредованной клеточной гибели. Было показано, что применение данного метода ведет к регрессии опухоли и увеличению продолжительности жизни мышей (Hojeij R., Domingos-Pereira S. et al., 2016).

Вакцинация против ВПЧ в настоящее время является предметом многочисленных споров. Несмотря на то, что эффективность ее доказана, однако до сих пор, в силу малого количества времени, прошедшего с момента ее введения, не накоплено достаточно отдаленных результатов. Но все же вакцинопрофилактика является перспективной в снижении заболеваемости ВПЧ-ассоциированными заболеваниями.

Заключение

Роль ВПЧ показана для многих предраковых и раковых заболеваний урогенитальной области. Вирусная природа данных заболеваний позволяет разрабатывать вакцины с целью снижения онкологической заболеваемости. Изучение аспектов онкогенеза лежит в основе разработки лекарственной терапии, которая является перспективной альтернативой хирургическому лечению.

Вирус папилломы человека и рак шейки матки: уникальная взаимосвязь и вызов современной медицине

Мы продолжаем публикацию материалов, начатую в июне 2006 г. в № 11-12, посвященных одной из актуальнейших проблем мирового здравоохранения – предупреждению рака шейки матки (РШМ). На страницах нашего издания уже говорилось о том, что в ходе

Мы продолжаем публикацию материалов, начатую в июне 2006 г. в № 11-12, посвященных одной из актуальнейших проблем мирового здравоохранения – предупреждению рака шейки матки (РШМ).

На страницах нашего издания уже говорилось о том, что в ходе эпидемиологических и лабораторных исследований ученым удалось доказать: основным этиологическим фактором развития РШМ и предраковых изменений эпителия цервикального канала является вирус папилломы человека (ВПЧ), а точнее – некоторые его типы, которые сегодня называют высокоонкогенными. Эти знания послужили толчком для разработки вакцины против ВПЧ, которая должна снизить вероятность заражения вирусом женщин, а соответственно, повлиять на риск развития РШМ. Однако актуальными продолжают оставаться вопросы организации скрининга женского населения с целью своевременного выявления неоплазии эпителия шейки матки. Насколько убедительной является причинно-следственная связь между инфицированностью ВПЧ и цервикальной неоплазией, какие из этого можно сделать выводы в плане организации эффективной защиты женщин от РШМ? Попытаемся ответить на эти вопросы в данном обзоре.

Глобальная эпидемиология РШМ и ВПЧ-инфекции

Международное агентство по исследованию рака (IARC) оценило распространенность, заболеваемость и смертность от 27 видов рака во всех странах мира и поместило эту информацию в базу данных GLOBOCAN. Последние данные касаются 2002 года и свидетельствуют о значительном бремени РШМ как для системы здравоохранения, так и для общества. Каждый день более 1400 женщин узнают о том, что они больны РШМ, и около 750 умирают от этой патологии. Одна смерть каждые 2 минуты! Ежегодно в мире регистрируют около 500 тыс. новых случаев заболевания и 270 тыс. смертей, вызванных цервикальным раком. Стандартизированный показатель заболеваемости и смертности от РШМ в мире составляет 16,2 и 9 на 100тыс. населения соответственно. Однако средний показатель не отражает значительную вариабельность эпидемиологических данных по разным регионам. Так, показатель смертности от РШМ в Африке составляет более 20 на 100тыс., что более чем в 2 раза превышает среднемировой, а в Восточной Африке достигает 34,6 на 100 тыс. Наибольшее число смертей от РШМ регистрируют в развивающихся странах. Отсутствие программ массового скрининга РШМ или недостаточный охват ими населения являются основными факторами, обусловливающими позднюю выявляемость заболевания и высокую смертность.

Вариабельность заболеваемости цервикальным раком может быть объяснена региональными различиями в распространенности высокоонкогенных серотипов ВПЧ, непосредственно связанных с развитием РШМ. Во всем мире можно выделить 15 наиболее часто отмечаемых высокоонкогенных типов HPV: 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 39, 51, 73, 68 и 66. Наиболее высокая частота типа 16 обнаружена в Северной Африке, 18 – в Южной Азии, 45 – в Южной Африке, 31 – в Центральной и Южной Америке. Эти различия приводят к разной частоте аденокарциномы, которая частично ассоциирована с типами 16 и 18 и является наиболее сложной в плане выявления при проведении цитологического исследования по Папаниколау (пап-теста). При изучении ВПЧ-серотипов, превалирующих в каждом регионе, установлено, что серотипы 16 и 18 в совокупности обусловливают 71% случаев цервикального рака в мире.

Это интересно:  Впч 6 11 лечение

Анализ результатов исследований, касающихся ВПЧ и РШМ (MunozN., International Agency for Research on Cancer, Lyon, France), подтверждает, что ВПЧ является не только основной, но непосредственной причиной развития РШМ.

Целью первого исследования, проведенного в 22 странах, являлось изучение распространенности ВПЧ-типов в случаях инвазивного РШМ (ИРШМ). В целом из 1000 случаев с гистологически подтвержденным ИРШМ, в 99,7% была выявлена ДНК ВПЧ, что свидетельствует о непосредственной связи между ВПЧ и РШМ. Самыми распространенными ВПЧ-типами оказались 16 (53%), 18 (15%), 45 (9%), 31 (6%) и 33 (3%). Для всех стран было характерно широкое распространение ВПЧ-16. Вторым по частоте выявления был ВПЧ-18, наиболее распространенный в Юго-Восточной Азии.

Вторая группа исследований типа «случай-контроль» была проведена в 13 странах. Изучено 2000 больных и 2000 женщин без патологии. Показана одинаково тесная связь плоскоклеточной карциномы и аденокарциномы с ВПЧ 16 и 18 типа, а также с менее распространенными типами 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58 и 59.

Персистирование ВПЧ высокого онкориска является необходимой предпосылкой возникновения и развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии.

В некоторых странах (Коста-Рика, Мексика, Колумбия) удалось выделить 2 пика заболеваемости РШМ: в возрасте моложе 25 и старше 59 лет. С чем это связано – еще предстоит выяснить.

Целью исследования, выполненного S.M.Schwartz и соавт. (2001), было изучить взаимосвязь между типом ВПЧ и ИРШМ. В исследование включили 399 больных РШМ IB-IV стадии (по FIGO). Типы ВПЧ определяли с использованием методики полимеразной цепной реакции. Средний срок наблюдения за больными составил 50,8 мес. Изучали общую смертность и смертность от РШМ. В результате ВПЧ-18 был обнаружен в ткани опухоли у 86 больных, а ВПЧ-16 – у 210. При сроке наблюдения более 4 лет 26,7% женщин с ВПЧ-18 и 18,1% с ВПЧ-16 погибли от прогрессирования РШМ. Больные с ВПЧ-18-ассоциированными опухолями имели повышенный риск смерти от РШМ (в 2,5 раза) по сравнению с пациентами, имевшими ВПЧ-16-ассоциированные опухоли. Наличие ВПЧ-18 в наибольшей мере ухудшало течение болезни у женщин с РШМ IB и IIА стадии (риск смерти возрастал в 5,8 раза), чего не отмечали у пациенток с РШМ IIB-IV стадии. Аналогичная взаимосвязь обнаружена у больных плоскоклеточным раком (n = 219). Результаты позволили сделать вывод о том, что ВПЧ-18-зависимый РШМ, особенно в ранних стадиях, характеризуется плохим прогнозом.

Уникальный случай в онкологии

В статье E.L. Franco и D.M. Harper «Вакцинация против папилломавирусной инфекции человека: новая парадигма в предупреждении рака шейки матки» (2005) высказана мысль, что факт определения ВПЧ как обязательного (хотя и не единственного) этиологического фактора развития РШМ уникален в онкологии, ведь на сегодня ни для одного ракового заболевания человека, кроме РШМ, облигатный этиологический агент не установлен. Так, высокая степень корреляции табакокурения с риском развития рака легких или хронического вирусного гепатита В с гепатоцеллюлярным раком не означает, что данные виды рака могут развиться лишь при наличии упомянутых факторов риска. Рак легких регистрируют у людей, которые никогда не курили и практически не подвергались пассивному курению, а гепатоцеллюлярный рак вполне может развиться у лиц, никогда не инфицированных вирусами гепатитов…

С момента установления прямой причинно-следственной связи между инфицированностью онкогенными штаммами ВПЧ и РШМ начался новый этап исследований, направленных на разработку эффективных мероприятий по борьбе с этой патологией. Концепция защиты женского населения сегодня предусматривает две стратегии: совершенствование методов скрининга для раннего выявления асимптомных изменений эпителия шейки матки и активная иммунизация против ВПЧ-инфекции с целью предупреждения инфицирования и наступления предраковых изменений шейки матки и РШМ. Для скрининга мы уже имеем такие инструменты, как пап-тест и ДНК-анализ. Несмотря на успех скрининговых программ по предупреждению РШМ в развитых странах, самый распространенный метод диагностики изменений эпителия шейки матки – пап-мазок – имеет существенные ограничения. Согласно результатам недавно выполненного метаанализа средняя чувствительность пап-мазка в определении интраэпителиальной неоплазии или ИРШМ составляет лишь 51%, а его средняя специфичность – 98% (K. Nanda и соавт., 2000). Наиболее проблемным лимитирующим фактором пап-теста является высокий процент ложноотрицательных результатов, что связано с высокой степенью субъективности при их оценке. Трактовка цитологических мазков в настоящее время затруднена для практического врача ввиду путаницы в терминологии, поскольку в мировой практике одновременно используют несколько классификаций. Более специфичный и чувствительный ДНК-тест может использоваться совместно с цитологическим скринингом (например, в качестве второго этапа диагностики в случае обнаружения минимальных цитологических изменений при анализе пап-мазка), но доступен далеко не всегда. Таким образом, значение цитологического скрининга в борьбе с РШМ сохраняется, но совершенно очевиден тот факт, что он не дает возможности выявить все случаи предраковых изменений шейки матки.

Наибольший успех скрининговых программ в плане предупреждения РШМ на протяжении последних 50 лет регистрировали в странах с высоким и средним доходом на душу населения. Но РШМ остается одной из актуальнейших проблем здравоохранения и в странах Африки и Латинской Америки. Наиболее перспективным направлением, по мнению авторов обзора, следует считать разработку вакцины против онкогенных штаммов ВПЧ, которая сможет предупредить первичное инфицирование и развитие неоплазии цервикального эпителия. Предполагается, что ВПЧ-вакцинация будет иметь наибольшую ценность для здравоохранения в странах, которые не способны организовать полноценные скрининговые программы, хотя полностью отказаться от традиционных мер профилактики РШМ пока невозможно.

Задачи и перспективы скрининговых программ

Программа скрининга для раннего выявления предраковых изменений цервикального эпителия должна отвечать двум основным требованиям: быть эффективной и доступной. Повышение эффективности профилактики связывают с увеличением охвата женского населения периодическими обследованиями, а также с внедрением новых технологий диагностики (жидкостная цитология, ВПЧ-тестирование, компьютерная диагностика и др.). Включение ВПЧ-теста или кольпоскопии в широкомасштабный скрининг в качестве дополнения к пап-тесту или его возможного замещения во многих странах пока является предметом дискуссии, поскольку значительно повышает стоимость такого комплексного обследования. Сегодня обсуждают 3 основные направления организации скрининга населения для диагностики РШМ: пап-тест (большой опыт и много исследований), пап-тест в комбинации с ВПЧ-тестом (утверждено FDA для женщин старше 30 лет в США, но не принято в других странах) и ВПЧ-тест с кольпоскопией (отдельные исследования в некоторых странах).

В 2004 году Международное агентство по изучению рака на основании данных последних мировых исследований рекомендовало проводить скрининг населения для выявления РШМ начиная с 25 лет каждые 3 года до 50 лет, затем каждые 5 лет – до 65 лет (С.И.Роговская, В.Н. Прилепская, 2005). В нашей стране цитологический скрининг существует в оппортунистическом варианте («по возможности»), поскольку чаще всего для взятия цервикального мазка женщины обращаются к гинекологу по собственному желанию или случайно, во время визита по другому вопросу. ВПЧ-тест (выявление ДНК ВПЧ в цервикальном содержимом и определение его серотипа) доступен далеко не во всех регионах.

Понимание эпидемиологии цервикального рака совершенствуется с каждым днем. Чтобы приостановить увеличение бремени РШМ по всему миру, представители органов здравоохранения должны быть лучше осведомлены о наличии эффективных профилактических программ. Завершается клинический этап испытания первых вакцин против ВПЧ-инфекции. Их внедрение в практику в недалеком будущем станет новой задачей для органов здравоохранения во всем мире.

ВПЧ-ассоциированные заболевания шейки матки – новое в диагностике

В обзоре рассмотрена роль ряда молекулярных маркеров и предикторов при предраковых заболеваниях и раке шейки матки (РШМ). Канцерогенез характеризуется молекулярно-генетическими изменениями, которые могут стать прогностическими и диагностическими маркерами прогрессирования процесса и основой для создания новых тестовых систем для скрининга. В настоящее время активно изучаются микро-РНК как мощные посттранскрипционные регуляторы экспрессии генов, способные одновременно модулировать ряд генов-мишеней. Выделены микро-РНК, экспрессия которых изменяется при ВПЧ (вирус папилломы человека)-ассоциированных заболеваниях шейки матки. Нарушение регуляции микро-РНК в тканях может играть важную роль в онкогенезе РШМ, потому исследования микро-РНК в качестве как прогностического фактора, так и терапевтической опции РШМ остаются чрезвычайно актуальными. Не менее актуальным является изучение профилей экспрессии микро-РНК для прогнозирования течения неопластического процесса шейки матки и выявления корреляции между степенью тяжести цервикальной интраэпителиальной неоплазии, ВПЧ-нагрузкой и уровнем указанных маркеров в динамике наблюдения.

Эпидемиология рака шейки матки

Патогенез предраковых заболеваний и РШМ

ВПЧ-инфекция начинается с внедрения вирусных частиц в недифференцированные базальные эпителиальные клетки через ссадины или раны. Амплификация внехромосомной вирусной ДНК и экспрессия капсидных белков происходят последовательно в средних и поверхностных клетках многослойного плоского эпителия [3]. Стойкое, активное заражение ВПЧ высокого риска (ВПЧ ВР) может привести к аномальному увеличению глубины пролиферативной активности в многослойном плоском эпителии шейки матки, то есть к цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) 1-й, 2-й или 3-й степени [4].

Гистологически, зона аномально пролиферирующих клеток при CIN 1 ограничена по глубине 1/3 эпителия. CIN 2 и CIN 3 отличаются проникновением в более глубокие слои эпителия: на 2/3 его глубины (CIN 2) и глубже (CIN 3). CIN 2 и CIN 3 развиваются у 10–20% женщин с CIN 1.

Когда неопластические процессы затрагивают подлежащую строму, CIN 3 превращается в инвазивный РШМ [5].

Патогенетической основой вирус-индуцированного онкогенеза является интеграция вирусной ДНК в хромосому инфицированных клеток с активным синтезом онкобелков Е6 и Е7, которые нарушают нормальный процесс дифференцировки клеток [6]. Два вирусных онкобелка – E6 и E7, продуцируемые ВПЧ ВР, дестабилизируют, соответственно, два основных клеточных белка-супрессора опухолей: р53 и белок ретинобластомы (Rb). Установлено, что онкобелок Е6 вызывают деградацию белков-супрессоров генов р53 и ВАХ, предотвращение апоптотических процессов, деградации тирозинкиназы, активации теломеразы и подавление выработки интерферона. Е7 взаимодействует с продуктами гена-супрессора Rb105 и способствует высвобождению транскрипционного фактора Е2F, стимуляции клеточной пролиферации, синтезу р16INK4a. Оба вирусных белка функционируют в продуктивную фазу инфекции в постмитотических дифференцированных шиповатых клетках, однако вторичное повышение экспрессии Е6 и Е7 в недифференцированных базальных или стволовых клетках нарушает регуляцию клеточного цикла, подавляет клеточную дифференцировку, вызывает повреждения хромосом и предотвращает апоптоз, в результате чего клетки эпителия преобразуются в клетки РШМ [7, 8]. Итак, экспрессия ВПЧ ВР онкобелков Е6 и Е7 с течением времени приводит к РШМ [5].

Диагностика предраковых заболеваний и РШМ

Мазок с шейки матки на онкоцитологию по Папаникалау (ПАП-тест), разработанный Джорджем Папаникалау в 20-х годах ХХ в., значительно снизил уровень заболеваемости РШМ. Однако ограничения, связанные с точностью метода и выявлением особенностей каждого отдельного случая, привели.

Статья написана по материалам сайтов: cyberleninka.ru, oncovestnik.ru, www.health-ua.org, lib.medvestnik.ru.

»

Помогла статья? Оцените её
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars
Загрузка...
Добавить комментарий

Adblock detector